METABOLISME NIKOTIN

Nicotiana tabacum atau Nikotin (C10H14N2) merupakan senyawa organic alkaloid, yang umumnya terdiri dari Karbon, Hydrogen, Nitrogen dan terkadang juga oksigen. Senyawa kimia alkaloid memiliki efek kuat dan bersifat stimulant terhadap tubuh manusia.

Konsentrasi nikotin biasanya sekitar 5% dari per 100 gram berat tembakau. Layaknya zat additive lainnya, nikotin terserap dalam tubuh manusia melalui : kulit, paru-paru dan mucous membranes (contoh: bagian dalam mulut, atau lapisan dalam hidung).

Setelah terserap melalui salah satu cara di atas, nikotin akan masuk ke dalam system peredaran darah menuju ke otak dan diedarkan ke seluruh system tubuh.

Proses inhalasi (contoh: merokok) adalah salah satu cara yang paling cepat bagi nikotin untuk terserap dalam darah. Saat seseorang menghisap rokok, nikotin diserap dalam tubuh (darah), diiringi dengan pelepasan adrenalin dan pemblokadean hormon insulin. Adrenalin dikenal sebagai hormon “fligh or flight”. Akibat yang ditimbulkan: detak jantung sangat cepat, tekanan darah meningkat, tarikan nafas berat dan cepat.

Setelah dalam sistem peredaran darah, nikotin dengan cepat akan sampai ke otak, bereaksi dengan sel-sel otak sehingga tercipta rasa yang disebut rasa nyaman. Dibutuhkan 5-15 detik setelah hisapan pertama bagi nikotin untuk bereaksi dalam tubuh (otak) kita. Dalam satu kali merokok, kira-kira 0,031 mg nikotin akan tertinggal dalam tubuh manusia.

Nikotin yang tertinggal dalam tubuh, diproses antara lain:

- dalam organ hati, nikotin (sekitar 80%) akan diproses menjadi kotinin (zat yang tercipta akibat metabolisme nikotin) dengan bantuan encyme CYP2A6.

- di organ paru-paru, nikotin diubah menjadi kotinin dan nikotin oksida.

- kotinin dapat dikeluarkan melalui urin dan berbau tajam. Kotinin memiliki waktu paruh 24 jam. Artinya, 24 jam setelah merokok, zat kotinin dalam tubuh akan tersisa setengahnya.

- nikotin yang tersisa dalam darah akan disaring lewat ginjal dan dikeluarkan melalui urin.

Tingkat metabolisme nikotin dalam tubuh tiap individu berbeda. Seseorang yang memiliki kelainan pada enzyme CYP2A6 akan membuat organ hati menjadi kurang efektif dalam mencerna nikotin. Akibatnya, kadar nikotin dalam darah masih berada pada level yang tinggi. Perokok dengan kelainan fungsi enzyme ini biasanya akan merasakan efek nikotin yang lebih besar dari perokok lain pada umumnya.

Dalam jangka panjang, nikotin dapat meningkatkan kadar kolesterol dalam darah, mengakibatkan  si perokok (walah sudah lama berhenti merokok), sangat rentan terhadap serangan jantung, stroke, teracuninya syaraf tubuh, meningkatnya tekanan darah, dan timbulnya penyempitan pembuluh darah tepi. Ini sebagai akibat dari rusaknya pembuluh arteri dalam darah, yang salah satu fungsinya, mengedarkan oksigen ke seluruh tubuh.

Di dalam otak, sebagai respon terhadap nikotin, otak akan memerintahkan tubuh untuk membuat zat endorphin lebih banyak. Endorphin adalah senyawa protein yang lebih tepat disebut sebagai pain killer. Struktur kimia endorphin tidaklah jauh brbeda dengan painkiller kelas atas seperti morphine. Endorphin dapat membuat seseorang merasa relaks dan euphoria.

Metabolisme Nikotin Ekstra Hepatik

Hasil penelitian pada binatang membuktikan bahwa sebagian kecil metabolisme nikotin terjadi dalam organ-organ ekstra hepatik seperti misalnya paru-paru, ginjal, mukosa hidung dan otak. Demikian juga penelitian yang dilakukan pada manusia menunjukkan hal yang sama. Di samping liver, metabolisme nikotin pada manusia terjadi juga dalam sel epitel bronkial, mukosa hidung, paru, laring esofagus dan bahkan dalam jaringan payudara. Hal tersebut dibuktikan dengan adanya ekspresi gen CYP2A pada organ-organ terkait walaupun dalam kadar yang rendah

Akan tetapi, protein Cyp2a yang terlibat dalam metabolisme nikotin kemungkinan besar adalah Cyp2a13, sebab antibodi yang bereaksi terhadap Cyp2a6 dalam western blot dapat mengalami reaksi silang terhadap Cyp2a13. Lebih lagi, konsentrasi mRNA CYP2A13 pada mukosa hidung dan paru 5-9 kali lebih tinggi dibandingkan dengan konsentrasi mRNA CYP2A6. Di samping CYP2A6 dan CYP2A13, masih banyak gen CYP2 yang memetabolisme sejumlah kecil nikotin diekspresikan di berbagai organ. Sebagai contoh protein Cyp2b6 dan Cyp2d6 banyak diekspresikan dalam otak, Cyp2e1 dalam paru, otak dan esofagus.

Enzim-enzim lain dalam metabolisme nikotin diekspresikan juga dalam konsentrasi yang lebih rendah dalam organ-organ ekstra hepatik. Aldehid oksidase pada paru, ginjal, dan kelenjar adrenal; FMO3 juga diekspresikan pada jaringan otak, terutama dalam substansia nigra; Amin N-metiltransferase pada kelenjar tiroid, adrenal dan paru, UGT1A9 dan UGT1A4 (mengkode enzim UDP-glikoronosiltransferase) diekspresikan juga dalam lambung, jaringan empedu, ginjal, ileum, esofagus, testis, ovarium dan kelenjar mammae

Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Nikotin

Ada beberapa faktor yang menyebabkan variasi interindividual pada metabolisme nikotin yang secara umum dapat dibagi menjadi tiga macam selain faktor genetik

1. Pengaruh kondisi fisiologis tertentu

a. Diet dan Mentol

Hepar sebagai organ utama dalam metabolisme nikotin membawa implikasi bahwa metabolisme nikotin ini sangat bergantung kepada aliran darah ke dalam organ tersebut. Jadi, faktor fisiologis, seperti makan, postur, aktivitas ataupun obat-obatan yang mengganggu aliran darah menuju hepar akan mempengaruhi metabolisme nikotin. Gries et al (1996), menemukan bahwa makanan yang dikonsumsi bersamaan dengan infus nikotin yang dipertahankan tetap (steady state) akan menghasilkan penurunan konsentrasinya yang konsisten dan mencapai maksimal 30-60 menit setelah makan. Setelah makan aliran darah hepar meningkat 30% dan bersihan nikotin meningkat sekitar 40%.

Menthol, zat yang banyak digunakan sebagai perasa dalam makanan, mouthwash, pasta gigi dan bahkan rokok, telah dilaporkan dapat menghambat kerja enzim Cyp2a6. Laporan mengenai hal ini telah dikonfirmasi oleh Benowitz et al (2004) lalu melalui penelitiannya yang membandingkan aktivitas Cyp2a6 pada perokok sigaret bermentol dengan non-mentol. Ia menunjukkan bahwa metabolisme nikotin menjadi cotinine dan glukoronidasi nikotin terhambat.

b. Umur

Metabolisme dan bersihan nikotin menurun seiring makin meningkatnya umur. Bersihan total menurun sebesar 23% dan bersihan oleh ginjal menurun sebanyak 49% pada orang tua (>65 tahun) jika dibandingkan dengan umur dewasa muda. Penurunan ini lebih disebabkan karena penurunan aliran darah ke hepar dibandingkan dengan penurunan aktivitas enzimnya sendiri.

c. Kronofarmakokinetik Nikotin

Selama tidur, aliran darah hepar akan menurun, demikian juga bersihan nikotin. Bersihan nikotin bervariasi sebesar 17% (dari puncak ke ambang) dengan aktivitas minimum antara jam 6 sore dan jam 3 pagi, Jadi aktivitas bersihan nikotin memiliki irama sirkadian .

d. Perbedaan Kelamin

Penelitian yang dilakukan oleh Benowitz dan Jacob (1994) menunjukkan bahwa bersihan nikotin pada pria cenderung lebih tinggi dibandingan pada wanita walaupun hasilnya tidak signifikan. Akan tetapi, penelitian yang paling akhir justru menyatakan hal yang sebaliknya yaitu bersihan nikotin pada wanita lebih tinggi dibandingkan pada pria, terutama pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral.

2. Konsumsi obat-obatan

a. Penginduksi (inducers)

Beberapa macam obat dapat menginduksi aktivitas enzim Cyp2a6 dalam kultur hepatosit meskipun terdapat variasi yang luas antar individu. Obat tersebut di antaranya adalah rifampicin, dexamethasone, dan Phenobarbital.

b. Inhibitor

Beberapa obat seperti methoxsalen (8-methoxypsoralen), tranylcypromine, tryptamine, coumarin dan neomenthyl thiol dapat menghambat aktivitas Cyp2a6.

3. Kondisi patologis

Penyakit-penyakit tertentu telah dilaporkan memiliki pengaruh terhadap aktivitas Cyp2a6. Penyakit tersebut antara lain hepatitis A, infeksi parasit pada hepar, dan alcoholic liver disease.

Permasalahan :

Dalam artikel diatas dikatakan bahwa Enzim-enzim lain dalam metabolisme nikotin diekspresikan juga dalam konsentrasi yang lebih rendah dalam organ-organ ekstra hepatic. Yang menjadi pertanyaannya adalah Mengapa konsentrasi enzim harus rendah? Bagaimana jika konsentrasi enzim menjadi tinggi??

Dengan merokok, si perokok tidak akan merasa lapar. Bagaimana mekanisme kerja nikotin itu didalam tubuh sehingga si perokok tidak merasa lapar berjam-jam setelah merokok???